Científicos
financiados por el Instituto Nacional de Salud Mental Americano (NIMH) han
logrado un hito en neurofarmacología psiquiátrica: descifrar la estructura
molecular de un antipsicótico ampliamente recetado acoplado en su receptor
clave. Tienen la esperanza de que este descubrimiento contenga secretos para
diseñar mejores tratamientos para la esquizofrenia, el trastorno bipolar y
otras enfermedades mentales.
"Por primera vez, podemos entender
con precisión cómo los fármacos antipsicóticos atípicos se unen a su objetivo
molecular primario en el cerebro humano", explicó la Dra. Laurie Nadler,
directora del programa de neurofarmacología del Instituto Nacional de Salud
Mental (NIMH), que ha co-financiado el estudio junto con el Instituto Nacional
de Ciencias Médicas Generales y el Instituto Nacional del Cáncer. "Este
descubrimiento abre el camino para el diseño racional de una nueva generación
de fármacos antipsicóticos, con suerte, con efectos más deseables y menos
efectos secundarios".
Los investigadores Bryan Roth, MD, Ph.D.,
de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) Chapel Hill, Brian Shoichet,
Ph.D., de la Universidad de California en San Francisco, y sus colegas,
informan sobre su descubrimiento de la estructura cristalina de la risperidona
antipsicótica acoplada en el receptor de dopamina D2 en la revista Nature.
Antes de convertirse en investigador de
laboratorio, el psiquiatra Roth experimentó de primera mano las limitaciones de
los antipsicóticos existentes al tratar a pacientes con esquizofrenia. Los
medicamentos son excelentes para calmar las alucinaciones y las ideas
delirantes, pero en gran medida no abordan las debilitantes discapacidades
cognitivas y sociales de la esquizofrenia, al tiempo que aumenta el riesgo de
trastornos del movimiento, aumento de peso y otros efectos secundarios
metabólicos y cardiovasculares.
Muchos de estos efectos secundarios son
el resultado de la interacción de los antipsicóticos existentes con varios
otros tipos de receptores además del receptor D2. En consecuencia, una
comprensión profunda del funcionamiento molecular mantiene la esperanza de
diseñar agentes con solo las propiedades deseadas que actuarían de manera más
precisa. Por ejemplo, Roth y sus colegas en 2016 informaron que desarrollaron
un analgésico de diseño que funciona a través de un receptor opioide clave,
pero de una forma que evita los efectos secundarios de la morfina. A principios
de este mes, revelaron de manera similar un compuesto opioide de diseño que
actúa selectivamente a través de un receptor opioide diferente, que tiene un
perfil de efectos secundarios más benigno.
Las nuevas imágenes moleculares muestran
que la risperidona se une al receptor D2 de una forma inesperada que no podría
predecirse en base a estructuras previas de receptores de dopamina similares.
Cabe destacar que el receptor D2 alberga un "bolsillo"
inesperadamente profundo que los investigadores creen que podría estar dirigido
a diseñar medicamentos más selectivos con menos efectos secundarios.
Fuente: NIMH
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